晚期乳腺癌伴全身骨转移如何摆脱SREs困扰，且看地舒单抗实力助攻。
晚期乳腺癌合并骨转移比例较高，骨相关事件（SREs）是骨转移的常见并发症，对患者生活质量具有严重负面影响，地舒单抗预防晚期乳腺癌骨转移SREs作用显著，在临床的应用愈加广泛。“中国肿瘤患者SREs防治，临床规范诊疗经验交流活动”通过借助乳腺癌骨转移SREs防治优秀案例，以期为众多肿瘤临床工作者提供规范化的用药借鉴。
本医院孙卉医生提供，该病例患者接受地舒单抗治疗后，尽管原发病灶控制不佳，但是仍能有效改善骨质，缓解骨痛，让患者生活质量得到较大程度的提高。
病例简介
患者为62岁女性（52岁时绝经）。
现病史：
年7月发现右乳12点距乳头2cm处一肿物（大小约3×2cm）。
年7月14日行右乳肿物旋切活检术+右侧乳腺癌改良根治术。术后病理示：右乳浸润性癌，D3cm，Ⅱ级，脉管内未见癌栓，同侧腋窝淋巴结内未见癌转移（0/12），免疫组化ER（30%），PR（-），HER-2（-），ki-67（10%）。术后行全身化疗：TC×4（环磷酰胺1.0+艾素mg）。年10月至年9月，化疗结束后行内分泌治疗（依西美坦）。
年5月出现腰痛，并逐渐加重，数字疼痛分级法（NRS）评分最高达5分。
年9月9日腰椎MR示：T12、L4椎体及部分附件转移瘤。
图1.年9年9日腰椎MR
年9月10日骨扫描示：第12胸椎、第4腰椎浓聚灶，考虑溶骨性骨转移瘤。
图2.年9月10日骨扫描
年9月复查胸部+腹部CT、颅脑MR、乳腺彩超未见明显异常。
年9月血肿瘤标志物：均在正常范围内。
年9月血生化：碱性磷酸酶、血钙、血磷均在正常范围内。
既往史：年于中医院行“右肺癌手术”，术后病理：右肺腺鳞癌，术后化疗4周期（具体用药不详）。
查体：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）1分。NRS4分。
临床诊断
1.右乳腺癌（浸润性癌：rT2N0M1Ⅳ期），骨转移；2.右肺癌术后（右肺腺鳞癌：cTxNxM0）。乳腺分子分型：ER（30%+）、PR（-）、HER-2（-）、ki-67低表达（10%）。
治疗经过及疗效评估
多管齐下——局部+全身+骨改良：腰痛减轻，NRS降至2分
年9月17日至年10月17日，行第12胸椎及第4腰椎转移瘤VMAT放疗，DT50Gy/25f。
年10月18至年4月7日，氟维司群（mg，q28d）。
年9月至年4月，唑来膦酸治疗骨转移（4mg，q28d）。
好景不长——氟维司群内分泌治疗6个月后，疗效评估为PD，伴多处新发骨病灶
年4月8日，腰椎MRI：1.T12、L4椎体病变较前略缩小。胸腰骶椎多发转移瘤。L2、L5、S2病变为新发。
年4月24日，PET-CT示：1.胸骨、右侧第5侧肋、左侧第6前肋、颈7椎体及左侧附件、胸1、6、11椎体、胸8右侧附件、腰3椎体、骶骨、右侧髂骨、左侧髋臼、双侧坐骨等骨内多发局灶性异常代谢增高灶，SUVmax约4.8，部分可见骨质破坏，考虑多发骨转移；2.①腰1、5椎体内混合型骨质密度灶，边缘可见骨质硬化，代谢略高，SUVmax约1.6，骨转移瘤治疗后改变；②腰骶椎体代谢率减低，考虑放疗后改变。
年4月血肿瘤标志物：均在正常范围内。
年4月血生化：碱性磷酸酶、血钙、血磷均在正常范围内。
明确诊断——穿刺活检示乳腺癌伴骨转移
年5月14日行CT引导下腰椎占位穿刺活检术。术后病理示：（腰椎穿刺活检）骨组织内见浸润性癌，结合病史及免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化结果：ER（Allredscore4+2=6分，40%+）、PR（Allredscore0分）、HER-2（0）、Ki67（约5%+）。
图3.CT引导下腰椎占位穿刺活检术
梦魇依旧——紫杉醇挽救性化疗6程后，疗效评估仍为PD，骨病灶持续恶化
年5月23日至年9月30日，行全身化疗6周期：白蛋白紫杉醇（mgd1，8）+奈达铂（40mgd2-4）。化疗主要不良反应：2级恶心、呕吐、1级神经末梢炎、1级转氨酶增高、III度骨髓抑制。
年9月29日，胸部、上腹部、下腹部、盆腔CT：1.右肺术后，右肺条索灶；双肺小结节，较前稍大，建议复查；2.左肺钙化灶，纵隔及左肺门钙化灶，较前相仿；3.右乳术后所见；4.脂肪肝；胆囊壁稍厚，请结合临床；右肾囊肿；5.多发骨转移，部分为新增病变，建议复查。
T12、L2、L4、L5示多发骨质破坏，可见边缘硬化，部分胸腰椎新增模糊稍高密度影。
身陷绝境——氟维司群+CDK4/6抑制剂联合治疗3个月，疗效评估仍为PD，全身多发骨转移，NRS最高达6分
后患者至北京医院就诊，建议以内分泌治疗为主。
年10月至年1月行内分泌治疗：氟维司群+CDK4/6抑制剂（q3w）。治疗主要不良反应：3级白细胞减少、乏力。
年1月骨扫描：全身多发骨转移瘤。前位：右侧肱骨、胸骨、双侧前肋多处、双侧髋关节、左侧坐骨、右侧股骨上端多发示踪剂浓聚灶。后位：脊柱多处、右侧肱骨、双侧后肋多处、左侧肩胛骨、双侧髋关节、左侧坐骨、双侧股骨上端多发示踪剂浓聚灶。
图4.年1月骨扫描
年1月8日CT示：颈椎、胸椎、胸骨、肋骨多发骨质破坏。
图5.年1月8日CT
年1月8日CT示：腰椎、骨盆多发骨质破坏。
图6.年1月8日CT
年1月8日复查ECT：全身多发骨转移，部分为新发。
临床症状：患者颈椎、胸椎、腰椎、骨盆多处疼痛，且疼痛较前明显加重，NRS最高达6分。
ECOGPS评分2分，患者乏力纳差消瘦，一般状况差无法耐受放化疗。
力挽狂澜——地舒单抗改善骨质、缓解骨痛，NRS降至2分，患者生活质量明显提高
年1月20日接受地舒单抗（mg，皮下注射q4w）抗骨转移治疗，用完第2周期后，患者全身疼痛明显减轻，NRS降至2分。治疗过程中无明显不良反应，患者生存质量明显改善，ECOGPS1分。年3月26日腰椎MR较年9月9日基线腰椎MR示，部分转移灶骨质破坏较前有所减轻。
图7.年9月9日基线腰椎MR（图左），年3月26日腰椎MR（图右）
年3月26日起行颈椎、胸椎、骨盆转移灶局部放疗。同步卡培他滨化疗。
患者疼痛评分变化情况和碱性磷酸酶（ALP）变化趋势如下图，加入地舒单抗后，患者疼痛明显缓解，ALP下降明显，并始终处于正常水平。
图8.患者NRS变化情况
图9.患者ALP变化
病例总结和思考
患者为乳腺癌晚期伴多发骨转移，初始接受放疗+内分泌治疗+唑来膦酸联合治疗，腰痛减轻，NRS从治疗前的4分降至2分。然而好景不长，随着原发病灶进展，骨病灶逐渐恶化。随后接受紫杉醇挽救性化疗6个疗程（唑来膦酸已停药），原发病灶仍进展，骨转移持续恶化。继续调整全身用药方案，患者接受氟维司群+CDK4/6抑制剂联合治疗3个月后，疾病仍无改善，NRS达6分。后续接受地舒单抗作为骨改良药物，在原发病灶控制不佳的情况下，仍能明显改善骨质、缓解骨痛，提高患者生活质量，显示出强效的骨保护作用。该患者目前仍在继续使用地舒单抗，疗效持续观察中。用药期间，患者耐受性良好，对地舒单抗皮下注射给药接受度高，抗癌积极性也大幅提高。
病例提供医生简介孙卉教授医院放疗一科主治医师、硕士
青岛市抗癌协会肿瘤综合治疗委员会委员
青岛市抗癌协会癌症姑息与康复治疗专业委员会委员
专家点评
晚期乳腺癌的治疗目标是延长患者总生存期，与此同时提高患者的生活质量。然而对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位，发生率为65％-75％，而首发为骨转移者占27％-50％。骨痛、骨损伤等骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者生活质量[1]。
乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗SREs、缓解疼痛、改善生活质量[2]。
本例患者在治疗前就面临着严重的骨痛折磨，NRS为4分（最高达5分），虽然初始综合治疗使得骨痛得到一定缓解，但在原发病灶持续进展的同时，骨病灶也不断恶化。
最终，患者从局部多发骨转移发展到全身多发骨转移，NRS最高达6分，极大程度影响了患者的生活质量。后来接受地舒单抗作为骨改良药物，尽管原发病灶仍在进展，但患者骨质改善明显，骨痛更是得到显著缓解，NRS为2分，并持续在较低水平，患者生活质量也得到较大提高。对于不断调整全身用药方案疾病仍进展的晚期乳腺癌患者而言，骨痛的缓解无疑是一种巨大的精神慰藉。
目前多项国内外权威指南已经肯定了地舒单抗在乳腺癌骨转移中的重要价值，其中年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[3]在骨改良药物推荐中，将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，证据级别从1B调整为1A。
尽管唑来膦酸与地舒单抗处于相同的推荐级别和证据级别，但是一项大型Ⅲ期临床研究显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗至首次出现SREs的中位时间更长（未达到vs26.4个月，HR=0.82，95%CI0.71-0.95，P=0.01），能显著降低晚期乳腺癌患者首次出现SREs的风险18%；至首次及随后出现SREs的中位时间更长（HR=0.77，95%CI0.66-0.89，P=0.），能显著降低首次及随后出现SREs的风险23%[4]。
更值得一提的是，地舒单抗对生活质量的改善显著优于唑来膦酸[5]。该患者一开始选择唑来膦酸作为骨改良药物，但是用药期间，骨病灶仍进展，而使用地舒单抗，在原发病灶更加恶劣的情况下，骨病灶却改善，骨痛得到缓解，该案例也从临床实践的角度验证了地舒单抗相比唑来膦酸的显著优势。
除此之外，地舒单抗不经过肾脏代谢，不会损害肾功能，对于肾功能不全的患者也无需调整剂量，并且皮下注射方便快捷，患者依从性高。这些说明，地舒单抗作为骨转移治疗的基本用药，可能是优于唑来膦酸的选择。该案例也启示我们，地舒单抗早期使用，能让患者的骨质更早得到改善，骨痛更早得到缓解，让患者生活质量得到更大程度的提高。
目前地舒单抗用于实体瘤骨转移SREs的适应证已经在中国获批上市，因此，今后临床在骨改良药物的一线选择上应该多加考量。
点评专家简介张真教授医院放疗一科副主任、副主任医师、硕士山东省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委山东省医师协会肿瘤多学科治疗专业委员会委员山东省抗癌协会肿瘤临床协作专业委员会委员青岛市医学会肿瘤青年委员会副主任委员青岛市抗癌协会肿瘤营养支持治疗专业委员会副主任委员医院及台北医学大学研修参考资料：[1]江泽飞,陈佳艺,牛晓辉,等.乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(版)[J].中华医学杂志,,():-.[2]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(版).中华肿瘤杂志..42(10):-.[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》.[4]StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.Denosumab