促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone，GnRH)是下丘脑分泌的肽类物质，呈脉冲式释放，脉冲频率在卵泡周期中略有不同。

GnRH的半衰期不到10分钟，于19世纪70年代被分离出来，通过将GnRH具有药理活性的氨基酸进行置换或去除，可得到一些化学结构与GnRH相似的化合物，显著延长其半衰期，称为GnRH类似物，依据它们对垂体促性腺激素释放激素受体的作用性质而分为GnRH激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRH-a)及GnRH拮抗剂(gonadotropinreleasinghormoneantagonist，GnRH-ant)。

GnRH激动剂我已经写过一篇文章进行了相关介绍，现就GnRH拮抗剂的相关知识和大家共同学习。

目前已经上市并临床应用的拮抗剂主要有两种：cetrorelix(Cetrotide；Serono)其1，2，3，6，10位点的氨基酸得到替代；ganiretix(Antagon/Orgalutran；Organon)还替代了8位点的氨基酸。氨基酸不同位点的取代决定了GnRH-ant的作用机制，它通过竞争阻断GnRH受体，直接、快速抑制垂体性腺轴，给药后血浆FSH及LH水平在数小时内降低，GnRH-ant无类GnRH作用，无应用GnRH-a后最初的垂体刺激作用，GnRH-ant对垂体抑制呈可逆性，经其预治疗后，腺垂体仍保持其对GnRH的反应性，在停药后垂体功能即可恢复。

GnRH-ant的作用特点是：与垂体GnRH受体竞争性结合；即时产生抑制效应，迅速抑制过早的LH峰，无开始使用时对垂体的激发现象；它的抑制效果呈剂量依赖型；可在卵泡期的任一时间给药，无「点火」效应；可避免卵巢囊肿的形成；使用过程中无低雌激素症状，患者耐受性较好；保留垂体反应性，停药后垂体功能恢复快，在停药后2～4d垂体功能即可恢复，对黄体功能的影响小。

拮抗剂能够有效地抑制早发LH峰，根据其开始使用的时机不同，分为固定方案和灵活方案，又细分为三种方案：即单剂量固定方案、多剂量固定方案和多剂量灵活方案。

在单剂量固定方案中，在开始COH的第7或第8天给予单剂量GnRH-ant（3mg），临床由于单次给药对LH抑制效果掌握欠佳而采用多次给药方式。

在多剂量固定方案中，从COH的第5～7天开始每日给予0.25mgGnRH-ant直至hCG日。

在多剂量灵活方案中，根据卵泡大小决定给予GnRH-ant的时间，通常在主导卵泡直径14～15mm时或优势卵泡直径达到12mm且E2水平达到pmol/L给予。美国生殖医学会推荐在月经周期的第2～3天开始进行COH，在COH的第6天给予GnRH-ant，且给药48h内不能减量。

对于亚洲女性，年龄35岁者GnRH-ant最合适的剂量为0.mg/天；≥35岁者最合适的剂量为0.25mg/天，但目前部分生殖中心（包括医院生殖中心）临床上还是没有根据年龄来用药，都是采用0.25mg/天。因为一项多中心双盲随机研究首次分析了加尼瑞克的给药剂量范围，调查结果显示，用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有效剂量为0.25mg/d，在该剂量加尼瑞克的治疗下，患者临床结局良好；在后续的多项临床试验中，研究人员证实了0.25mg/d加尼瑞克用于抑制LH峰的安全性和有效性。

灵活方案与固定方案相比，此方案主要适用于卵巢反应异常的患者，但出现早发LH峰的可能性增大，导致子宫内膜长时暴露于高雌激素和高LH水平，可能影响子宫内膜容受性，降低临床妊娠率。

依据目前的研究结果，控制性促排卵使用GnRH拮抗剂方案时具体应用方案：

对于卵巢储备功能正常患者

建议选择GnRH拮抗剂固定方案。优势为降低OHSS发生率、简化就医流程、减少Gn用量、降低患者花费，同时能够获得满意的治疗结局。需要提醒的是：年辅助生殖促排卵药物治疗专家共识指出，对于卵巢反应正常人群，长方案助孕治疗优于其他方案及微刺激方案。

GnRH-ant在卵巢低反应者中的应用

年欧洲人类生殖与胚胎协会(ESHRE)对POR做出统一的诊断标准:（1）大于40岁或有其他POR的危险因素；

（2）常规卵巢刺激方案获卵数3个卵母细胞；

（3）不正常的卵巢储备评估(窦卵泡少于5～7个或AMH0.5-1.1ug/L)。高龄患者由于卵巢组织自身微环境改变使卵母细胞质量和数量明显下降，增加临床助孕难度。

对于卵巢低反应患者，建议选择灵活方案，其优势为能够根据卵泡生长情况灵活调整用药，配合改良自然周期、温和刺激、黄体期促排卵等方案，可减少药物用量、降低患者花费。Xiao等采用系统回顾和Meta分析的方法分析了GnRH-ant方案应用于卵巢低反应者中的效果，结果显示GnRH-ant方案组临床妊娠率及周期取消率与GnRH-a长方案或短方案组均相似。

若前一个IVF周期内膜较薄，hCG日E2水平较低，或获卵数较低，可以推荐使用GnRH-a方案；若考虑到刺激周期或Gn用量。GnRH-ant方案似乎更有利。Lai等研究发现，对于多次IVF失败者，GnRH-ant方案可能对提高妊娠率更有优势。

延迟COH方案：Cakmak等提出了「延迟COH方案」：患者在COH前一个月经周期LH峰后一周开始使用E2至月经期，在月经的第2天阴道B超排除卵巢囊泡和直径10mm的优势卵泡，随后开始使用GnRH-ant至月经第9天，在此基础上开始COH，并在卵泡发育至一定程度再次添加GnRH-ant。「延迟COH方案」进一步加强了对早卵泡期内源性FSH的抑制，从而使更多FSH敏感的卵泡生长，提高卵泡发育的同步性。

对于卵巢高反应患者，建议选择灵活方案。优势为降低OHSS发生率，同时可以根据卵泡生长及激素情况灵活调整用药，而且对于重度OHSS高风险的患者，还可选择GnRH激动剂促卵泡成熟，进一步降低OHSS风险。

如何适当地选择HCG注射时机呢?

目前，临床上主要用于判断促卵泡成熟时机的指标为卵泡大小，建议标准为3个优势卵泡直径≥17mm或2个优势卵泡直径≥18mm，予HCG注射。除了卵泡大小之外，还应综合考虑血清雌二醇和孕酮水平是否与卵泡数相符合，选择适当的HCG时机。除常规使用HCG外，由于GnRH拮抗剂方案无需垂体脱敏过程，可选择使用GnRH激动剂，激发垂体释放内源性LH，诱导卵泡成熟。

与使用外源性HCG相比，此方法的优势主要为内源性LH峰持续时间段能够显著降低OHSS的发生率，尤其适用于OHSS高风险患者。除此之外，GnRH激动剂联合HCG，内源性LH和HCG类LH的「双重」作用，可能改善一部分患者单独应用HCG后卵成熟率低及子宫内膜容受性影响的问题。

GnRH激动剂（GnRH-a）联合HCG具体方案：HCG(U)联合GnRH-a(0.2mg)诱发排卵。

GnRH拮抗剂方案

黄体支持方案的选择

GnRH拮抗剂方案黄体支持方案与GnRH激动剂方案并无不同。研究发现，在GnRH拮抗剂方案选用GnRH激动剂促卵泡成熟时，选用常规黄体支持方案临床妊娠率低、流产率高，这可能是由于激动剂触发的内源性LH持续时间短，且GnRH拮抗剂有一定的溶黄体作用，因此建议此时加强黄体支持治疗。但目前尚缺乏统一的黄体支持方案，适当添加雌激素是与GnRH激动剂方案不同之处。具体方案请详见我写的安胎药物使用那篇文章。

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