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9月2日，第七期长征疑难肿瘤MTB（分子肿瘤专家委员会）医院如期举行。会议由海军医院承办，肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，病理科祝峙主任团队以及生信和分子生物学团队共同参与，从临床诊疗、病理和基因层面等角度进行多学科的讨论，为疑难肿瘤患者提供最佳的精准诊疗方案。

本期MTB会议热点：

析病理，揭开“炎性”肿瘤伪面纱，针对罕见肿瘤的ALK融合，ALK-TKI药物轮番上阵

HER2基因多位点突变，免疫联合多靶点TKI走在晚期胃癌治疗的最前线。

案例1

揭开“炎性”伪面纱，ALK融合指导罕见肿瘤长生存！

基本信息：

患者徐某，42岁，女

诊疗过程：

年11月患者因反复腹胀至外院就诊,腹部CT平扫+增强示：腹盆腔内巨大肿块，考虑附件来源可能性大（卵巢癌可能），并腹膜转移瘤，腹水。

-11-14：拟诊“卵巢癌”在全麻下行肿瘤细胞减灭术（大网膜切除+阑尾切除+肠脂肪活检+后腹膜活检）+肠、盆腔粘连松解术，术中探查：肿块来源于大网膜，双侧卵巢及输卵管肉眼未见明显肿瘤状物。手术快速病理活检：（大网膜）恶性肿瘤，瘤细胞体积大，区域呈条索状，待免疫结果进一步确诊；2.左卵巢局部束性结构，束壁周围细胞呈上皮样形态，似有非典型性，待常规进一步诊断，3.右卵巢、左右输卵管未见明确恶性成分。术后病理（大网膜+左右附件切除）：1.（腹腔大网膜巨大肿物）HE片形态学上符合间叶性梭形细胞肿瘤伴梗死及炎性细胞浸润，结合免疫组化，考虑炎性肌纤维母细胞性肿瘤（交界或低度恶性），肿瘤大小约19*19*10cm，2.左附件：卵巢区域见滤泡性囊肿，输卵管慢性炎；3.（右附件、阑尾、小网膜、横结肠结节，右侧侧腹膜结节，后腹膜结节，肠系膜结节，左侧结肠旁沟）均未见恶性。

免疫组化：CK-,EMA-,Actin-,Desmin+,ALKp80+,CD68+,Ki67(30%+),CD-,s--,SOX-10-,SMA-,MDM2+/-,CD34-,STAT6-。术后患者未行抗肿瘤治疗。

-12-24（术后40天）患者自述下腹痛伴腹胀等不适，疼痛局限，为隐痛，医院超声提示腹腔积液及腹腔多发占位，遂留置导管持续腹腔放液中，腹水脱落细胞未见恶性肿瘤细胞，复查手术标本ALKFISH检测阳性。

-01-15患者行克唑替尼治疗，具体：克唑替尼mg口服2/日，患者治疗后病情呈逐渐好转状态。

年3月复查PET肿瘤较前明显缩小。

年6月复查CT见腹腔团块影。提示较前进展。-06-30行肿块穿刺活检术，术后病理提示上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤。免疫组化结果：MDM2（+），CDK4（+），P16（+），ALK（D5F3）（+），CKpan（-），SMA（+），Desmin（+），Caldesmon（少量弱阳性），MyoD1（-），Myogenin（-）。患者后期病情进展快，迅速出现腹胀、腹痛。

-06-30行肝脏肿块穿刺活检术，术后病理提示上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤。患者后期病情进展快，迅速出现腹痛和肝功能异常。

-7-9开始口服阿来替尼抗肿瘤治疗，治疗后自觉疼痛较前好转。

入院诊断：

术后病理：

年11月14日

基因检测：

年1月26日（血液）、年1月31日（组织）、年7月1日（组织）

讨论问题：

1、炎性肌纤维母细胞瘤是良性还是恶性肿瘤？

2、ALK融合及耐药？

病理团队分析：

从患者的病理检测报告分析，形态上看是梭形细胞，梭形细胞的肿瘤需要判断属于上皮源性还是间叶性？患者广谱细胞角蛋白（CK）表达为阴性，判断不属于上皮源性肿瘤，间叶性肿瘤指标表达有阳性，需要进行鉴别诊断：患者CD、Dog-1表达均为阴性，可以排除胃肠道间质瘤；患者CD34阴性，STAT6融合基因表达也为阴性，可以排除孤立性纤维肿瘤；患者有ALK基因的融合符合炎性肌纤维母细胞瘤的病理特点，从患者-06-30免疫组化检测的报告中进一步看到SMA表达转为阳性，可以确认患者为炎性肌纤维母细胞瘤；另外，患者Ki67为30%，肿瘤侵袭性强；MDM2，CDK4表达阳性，提示为恶性肿瘤。

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatorymyofibroblasttumor,IMT）是一种以炎症为背景的、以肌纤维母细胞增生为主的少见的间叶性肿瘤，全身各部位均可发病，常见于肺、肠系膜、网膜、亦可见于头颈、躯干、内脏及四肢软组织；目前致病机制尚不明确，可能与感染有关。一般而言IMT可经手术治愈，多数患者预后较好，但少数患者存在复发、恶变、转移甚至致死的可能。

生信团队分析：

IMT中，约50%的IMT患者存在ALK融合，ALK融合的断点常发生在intron19,其partner以TPM3,TPM4,CLTC居多；该患者在年1月的检测报告中测得PRRC2B-ALK融合，该融合形式曾在一例室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)患者中被报道过，并经过FISH和IHC验证融合转录本的存在和蛋白的高表达，但该患者未针对ALK进行治疗；

既往文献表明，有多例ALK融合的IMT患者从克唑替尼或色瑞替尼治疗中获益，PFS时间7~34个月不等，因此NCCN指南中推荐对于ALK融合的IMT患者可针对ALK融合进行针对性的靶向治疗。

临床团队分析：

本例患者在克唑替尼耐药后，再次活检发现ALKRP变异（年7月），推测该位点可能引起患者对克唑替尼耐药。曾在一例先后接受过克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼治疗后的肺腺癌患者中，报道过ALKRP变异和GR变异，且二者呈顺式排列，该肺腺癌患者经劳拉替尼治疗2个月后，影像学评估为完全缓解。由于GR是较为常见的ALKTKI耐药位点，因此尚且不能判断单独的RP变异是否对ALKTKI耐药。

细胞学实验表明，ALKRP变异对克唑替尼不敏感，而对布加替尼、阿来替尼敏感。实际案例中本例患者经阿来替尼治疗后疗效评价接近PR。

由于IMT较为罕见，目前鲜有大规模队列研究，在一个纳入37名IMT患者的研究中，分别经免疫组化（IHC）和NGS进行了检测，发现85%的患者携带ALK、ROS1或PDGFRB基因融合，提示绝大多数IMT患者有从靶向治疗中获益的可能。在该研究中，26例患者经IHC验证为ALK阳性，约占总体70%（26/37），这26例ALK阳性患者中，有22例NGS证实存在ALK不同形式融合，4例未测到ALK基因融合，主要的融合伴侣为TPM3，TPM4，CTLC等基因。患者在初步接受克唑替尼治疗后肿瘤较之前明显缩小，再次活检发现ALKRP变异，年7月9日患者服用阿来替尼，治疗后自觉疼痛好转，提示ALKRP是本患者克唑替尼耐药的原因，二代、三代ALK抑制剂能对其有效抑制，经进一步