不久前，奇点糕曾跟大家分享过一个粪菌移植口服药丸的3期临床试验结果，这个药物或将于今年成为史上第一个获批的便便胶囊[1]。当时就有人询问，同样是调节肠菌结构，为啥不用益生菌？

别急，益生菌药物这就来了，而且还是在肿瘤免疫治疗中的实战演练！

前几天，一篇发表《自然·医学》期刊上的文章公布了一项1期临床试验的结果，首次证明益生菌口服药物能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强免疫治疗反应[2]。

这项1期临床试验（NCT）由来自美国希望之城国家医疗中心的SumantaK.Pal?和他的同事们完成。结果显示，转移性肾细胞癌（mRCC）患者在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的时候，如果辅以益生菌口服药物CBM联合治疗，就能够极大改善中位无进展生存期（PFS），中位PFS从2.5个月延长至12.7个月，提高近%！

论文首页截图

自从证实肠菌在免疫治疗中确实起着决定性作用之后，研究特定人群的肠菌特征、哪些“优势菌”能够增强疗效、如何通过调节肠菌稳态来提高疗效等，成为肿瘤免疫治疗领域的热点话题。

目前，已有研究表明，Akkermansiaspp.（简称Akk菌）的丰度与mRCC患者在接受免疫治疗时的客观缓解率提高、中位PFS延长显著相关[3]。在小鼠体内试验中也证明，肠道移植Akk菌能够延缓小鼠肿瘤生长[4,5]。

既然如此，咱不得给患者肠道内的双歧杆菌好好培养一番？

益生菌药物CBM由于含有丁酸梭菌，已被证明能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。在此基础上，CBM看起来很适合拿来给mRCC患者的免疫治疗助助威[6]。

此次1期临床试验的目的便是，初步探索CBM+纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药）这个组合治疗mRCC患者的疗效。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组合是当前mRCC患者的一线免疫治疗方案[7,8]。

那咱们赶紧来一起看看试验数据吧！

此次共招募30名尚未接受过任何治疗的mRCC患者，按2:1随机分为CBM+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。参与者的中位年龄为66岁（45-90岁），大多数为男性（72%）。

结果显示，O药+Y药组患者的中位PFS为2.5个月，20%的人达到部分缓解。相比之下，CBM+O药+Y药组患者的中位PFS得到显著改善（P＜0.），可达12.7个月，且有58%的人达到部分缓解。

在中位随访12.2个月结束后，两组均未达到中位总生存期，且没有患者达到完全缓解。

a：PFS；c：客观缓解率

从安全性来看，O药+Y药组和CBM+O药+Y药组表现相近，分别有50%和52%的患者发生与治疗相关的3级或4级不良事件。其中，CBM+O药+Y药组出现的与治疗相关的3级或4级不良事件，包括疲劳、皮疹、肾上腺皮质机能不全、胰腺炎和腹泻等。

从肠菌定植情况上看，两组患者在治疗前后肠道内Akk菌丰度的差异都不具有统计学意义。只有在CBM+O药+Y药组中，对治疗有应答的患者中才能观察到，其肠道内Akk菌以及Butyricimonasfaecalis等“好菌”的定植水平显著提高，脱硫弧菌这种“坏菌”的定植水平显著降低。

CBM+O药+Y药治疗组中的应答者，肠道内“坏菌”明显变少，“好菌”明显变多

总体来说，这项1期临床试验的结果相当喜人，初步展示了益生菌药物CBM在mRCC免疫治疗中的效果，极大改善了接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的mRCC患者的中位PFS，为临床上治疗mRCC展现出新的可能性。

另外，这是第一个证明，使用益生菌药物能够调节癌症患者的肠菌稳态、增强免疫治疗反应的随机临床试验。

值得一提的是，CBM的另一项1期临床试验也已经展开，将探索CBM+纳武利尤单抗+卡博替尼治疗晚期或转移性肾癌患者的疗效。

最后奇点糕还是得提醒一句，益生菌可不能自己瞎吃！且不说益生菌进肚后可能只是走个过场，还没定植就又排走了[9]；也有研究表明，“好菌”太多了也行不通，益生菌会导致免疫治疗效果受损[10]，非小细胞肺癌患者的肠道内Akk菌丰度过高还可能与较差的预后相关[11]。

参考文献：

[1]FeuerstadtP,etal.SER-,anOralMicrobiomeTherapyforRecurrentClostridioidesdifficileInfection.NEnglJMed.Jan20;(3):-.doi:10./NEJMoa.PMID:.

[2]